Obiettivi principali del progetto

Il morbo di Crohn (MC) e la colite ulcerosa (CU), due principali forme di MICI, sono disturbi infiammatori cronici e recidivanti del tratto gastrointestinale (GI), derivanti da risposte immunitarie disregolate verso fattori ambientali in individui geneticamente predisposti. In questo contesto, raggiungere una risoluzione efficace dell’infiammazione e la guarigione della mucosa è uno degli obiettivi più importanti per mantenere la remissione a lungo termine nei pazienti con MICI. I farmaci disponibili in commercio sono in grado di coprire solo parzialmente questa esigenza terapeutica, soprattutto attraverso l’inibizione di specifici assi infiammatori coinvolti nell’infiammazione cronica intestinale. Sebbene l’eziologia precisa delle MICI sia attualmente sconosciuta, è ampiamente accettato che uno squilibrio tra mediatori pro- e antinfiammatori sia un meccanismo chiave nella patogenesi delle MICI. Tra le citochine intestinali, IL-33/IL-1F11 è il membro più recentemente identificato della famiglia IL-1. Il coinvolgimento dell’IL-33 e del suo recettore ST2 nella patogenesi delle MICI è ben noto. È interessante notare che i nostri dati preliminari hanno indicato che durante la colite murina acuta e in via di risoluzione, l’asse IL-33/ST2 svolge un ruolo fondamentale nella guarigione delle ferite della mucosa intestinale, promuovendo la riparazione e la restituzione epiteliale, il ripristino complessivo dell’integrità della barriera e la risoluzione dell’infiammazione.
Pertanto, tenendo presente la forte necessità di trovare induttori della guarigione mucosale più efficaci nella pipeline terapeutica per le malattie infiammatorie intestinali (IBD), l’obiettivo principale della nostra proposta è identificare potenziali composti in grado di modulare positivamente l’asse IL-33/ST2 e di indurre la guarigione intestinale, con l’obiettivo finale di ripristinare la salute intestinale nei pazienti affetti da IBD. L’ipotesi centrale della presente proposta è che l’attivazione farmacologica dell’asse IL-33/ST2 possa promuovere la guarigione della mucosa durante l’infiammazione intestinale.
Verificheremo la nostra ipotesi perseguendo i seguenti due obiettivi specifici:
Obiettivo 1: Caratterizzare l’asse IL-33/ST2 nei pazienti affetti da IBD e determinarne la modulazione farmacodinamica riposizionando le terapie disponibili per le IBD. Obiettivo 2: Individuare la/le molecola/e ideale/i in grado di modulare positivamente l’asse IL-33/ST2 e testarne l’attività in modelli in vitro e in vivo.
Nel complesso, la nostra proposta supporterà un approccio innovativo, attivante e non bloccante, per promuovere la guarigione della mucosa nelle malattie infiammatorie intestinali (IBD) e fornirà nuove informazioni sul ruolo dell’asse IL-33/ST2 nella promozione della guarigione della mucosa nelle malattie infiammatorie intestinali (IBD). Ciò aprirà nuovi orizzonti all’uso di strategie terapeutiche per la modulazione di questo asse.